Coalición de tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer.

El impacto se puede ver en las inversiones del gobierno. Francia tomó medidas en primer lugar, la creación de un plan nacional para la enfermedad de Alzheimer en 2008 que incluía 200 millones de € (US $ 220 millones) en cinco años para la investigación. En 2009, el Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas en Bonn se creó con un presupuesto anual de 66 millones de €.Y el gasto del Reino Unido sobre investigación de la demencia más del doble entre 2010 y 2015, a 66 millones de £ (US $ 82 millones). La Unión Europea ha estado ofreciendo a decenas de millones de euros cada año para estudios de demencia a través de la iniciativa sobre medicamentos innovadores y el proceso de programación conjunta, y Australia ahora está a medio camino a través de repartir su Aus $ 200 millones (US $ 150 millones), cinco fondo de la demencia en la investigación-Año.

"Este es un problema mundial, y ningún país será capaz de resolver el problema", dice Philippe Amouyel, neurólogo y genetista del Hospital Universitario de Lille, en Francia. Sin embargo, es que los Estados Unidos ha sido el mayor respaldo por el momento, gracias en parte a los esfuerzos de Gingrich y Kerrey. El presupuesto anual del NIH para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias saltó en el último año a alrededor de $ 1 mil millones, y no hay soporte para un objetivo de duplicar esa cifra en los próximos años - incluso en el panorama político fragmentado de Estados Unidos. "El Alzheimer no le importa qué partido político que se encuentre," dice Kerrey.

Dos mil millones de dólares es "un número razonable", dice Petersen, que preside el comité asesor federal que surgió con el objetivo en 2012 . Ahora, añade, la comunidad de investigación sólo tiene que hacer ejercicio "¿qué vamos a hacer con él si de hecho lo conseguimos? ".

La respuesta podría depender en gran medida de la suerte de un fármaco llamado solanezumab, desarrollado por Eli Lilly de Indianápolis, Indiana.Este tratamiento a base de anticuerpos elimina la proteína amiloide-β, que se agrupa para formar placas pegajosas en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. A finales de este año, se espera que Lilly en anunciar los resultados de una prueba de 2.100 personas ensayo clínico si el fármaco puede retrasar el deterioro cognitivo en personas con Alzheimer leve. Se mostró signos preliminares de beneficio cognitivo en esta población de pacientes en los ensayos anteriores ( RS Doody et al . , N. Engl J. Med.. 370, 311-321; 2014 ), pero los beneficios podrían desaparecer en esta etapa final de pruebas, como ha sucedido para prácticamente cada otro compuesto prometedor.

Nadie espera una cura. Si solanezumab hace la degradación de retardo cerebro, en el mejor podría ayudar a las personas para llevar a cabo el 30-40% mejor en pruebas cognitivas que los de un placebo. Pero incluso una ganancia tal marginal sería un triunfo. Sería una muestra de los científicos y la industria farmacéutica que una terapia modificadora de la enfermedad es al menos posible. Por el contrario, otro revés podría traer reciente impulso en el desarrollo terapéutico a un alto.

"Se trata de un tenedor en el camino", dice John Hardy, un neurogenetista del University College de Londres. "Esto va a ser un resultado muy importante, mucho más allá de la importancia de Lilly y este medicamento en particular."

Fuente: Arriba, Internatl Enfermedad de Alzheimer go.nature.com/2eij1bw; inferior, B. Muñoz

A nivel científico, el éxito de solanezumab podía dar crédito a la hipótesis amiloide muy debatido, que postula que la acumulación de amiloide-β en el cerebro es uno de los factores desencadenantes de la enfermedad de Alzheimer. El fracaso previo de los agentes de amiloide-despejar llevó a muchos a concluir que las placas eran consecuencia de un proceso en el que la enfermedad, más que la causa de la misma. Pero los partidarios de la hipótesis amiloide dicen que las drogas fallidas se les dio demasiado tarde, o para personas que no tienen la acumulación de amiloide - posiblemente los que tienen una forma diferente de la demencia.

Por su último ensayo solanezumab, Lilly buscó a los participantes con deterioro cognitivo leve, y se utiliza escáneres cerebrales y de la médula fluido análisis para confirmar la presencia de amiloide-β en sus cerebros. Otra compañía, Biogen en Cambridge, Massachusetts, tomó el mismo enfoque para examinar a los participantes en un ensayo de su aducanumab drogas amiloide-orientación. A principios de este año, un estudio de 165 personas informó signos tempranos que el desmonte con éxito amiloide-β con la terapia Biogen correlacionados con deterioro cognitivo más lento ( J. Sevignyy col . Naturaleza 537, 50-56; 2016 ).

Si estos resultados se mantienen a un examen más detallado, "que por lo menos nos dirá que el amiloide es suficientemente aguas arriba en la cascada que merece ser dirigido y abordó farmacológicamente", dice Giovanni Frisoni, un neurocientífico clínico en la Universidad de Ginebra en Suiza, que es involucrados en las pruebas de la droga.

Para impedir, demorar

Aunque el debate sobre la hipótesis amiloide continúa, crece el interés en la intervención precoz con fármacos que restablezcan la proteína. Reisa Sperling, neurólogo del Hospital Brigham y de Mujeres en Boston, Massachusetts, preocupa que incluso demencia leve es un signo de la muerte de las células cerebrales irreparables. "Usted puede aspirar todo el amiloide fuera del cerebro o evitar que se acumule más, pero usted no va a crecer de nuevo esas neuronas."

Por eso se está llevando anti-amiloide en el tratamiento de Alzheimer asintomático, o A4, a $ 140 millones, solanezumab estudio controlado con placebo, que tiene como objetivo tratar a las personas con niveles elevados de amiloide antes de que muestren signos de deterioro cognitivo. Y A4 no es su único ensayo. En marzo, ella y el neurólogo Paul Aisen, de la Universidad del Instituto de Investigación Terapéutica de Alzheimer del Sur de California en San Diego inició un juicio en 1.650 personas asintomáticas con los primeros signos de amiloide-β acumulación. Se pondrá a prueba una píldora de Johnson & Johnson que bloquea β-secretasa, una enzima responsable de la producción de la proteína tóxica.

Estas intervenciones se conocen como prevención secundaria porque se dirigen a las personas que ya se están desarrollando las placas amiloides. Sperling y Aisen también planean probar lo que se llama prevención primaria. En agosto, se recibieron fondos del NIH para comenzar a tratar a las personas que tienen niveles normales del cerebro de amiloide-β y no hay signos de deterioro cognitivo, pero que tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer - a causa de una combinación de factores como la edad y la genética .

"Nos enfrentamos a un tsunami y que estamos tratando de lidiar con ello con un cubo."

"El mayor impacto que podemos tener es para retrasar la aparición de las enfermedades", dice David Holtzman, neurólogo de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis, Missouri, y un investigador de la Red de Alzheimer hereditario dominante, que está poniendo a prueba la beneficios de dar, ya sea solanezumab u otra terapia anti-amiloide a las personas que heredan mutaciones genéticas que predisponen a desarrollar la enfermedad de Alzheimer a una edad temprana.

La prevención secundaria con el tiempo podría significar cribado de todo el mundo más allá de la mediana edad en busca de signos de amiloide-β, aunque los métodos de prueba actuales son bien caros ($ 3.000 escáneres cerebrales) o (punción lumbar) invasivas. Los investigadores han marcado una docena de posibles biomarcadores basados ​​en la sangre, pero ninguno ha dado resultado, dice Dennis Selkoe, neurólogo del Hospital Brigham y de la Mujer.

Sin embargo, una prueba de diagnóstico barato y fácil de amiloide-β en última instancia, podría resultar innecesario. De la misma manera que algunos han sugerido la administración de medicamentos reductores del colesterol a cualquier persona en riesgo de enfermedades del corazón, los médicos podrían finalmente dan medicamentos anti-amiloide a un amplio conjunto de personas propensas a la enfermedad de Alzheimer - incluso si no están ya amiloide positivo, dice Sperling .

Objetivó de práctica

Al igual que el colesterol no es la única causa de la enfermedad cardíaca, el amiloide-β no es el único piloto de la enfermedad de Alzheimer. También hay tau, una proteína que causa ovillos en el cerebro de la mayoría de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Varias compañías farmacéuticas están apuntando tau, pero son pocos los grandes fabricantes de medicamentos tienen candidatos clínicos dirigidos a otros tipos de destino. "Ellos saben cómo modular un objetivo específico y seguir buscando debajo de la publicación de la lámpara, en vez de aventurarse fuera de su zona de confort", dice Bernard Muñoz, un consultor de la industria y ex ejecutivo de Eli Lilly.

Eso es un problema, dice Howard Fillit, director científico de la Fundación Drug Discovery del Alzheimer en la ciudad de Nueva York. "Realmente tenemos que aumentar la diversidad de objetivos que estamos abordando."

Después de amiloide y tau, el único objetivo de recibir mucha atención de los investigadores es la neuroinflamación - la "tercera pata del taburete" en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según neurogenetista Rudy Tanzi en el Hospital General de Massachusetts en Boston.

Él compara la enfermedad de Alzheimer a un incendio forestal en el cerebro. Placas y ovillos proporcionan los fuegos iniciales de pincel, pero es la que acompaña a la neuroinflamación que los aficionados las llamas. Una vez que el incendio se está librando, Tanzi dice, "apagar esos incendios de maleza que ha llegado hasta allí no es lo suficientemente bueno".

Esto podría explicar por qué los fármacos anti-amiloide fallaron cuando se les da a las personas con demencia completa. Para estas personas, tal vez la reducción de la actividad inflamatoria de las células inmunes del cerebro llamadas microglia podrían ayudar. Investigadores de las drogas se centran ahora en dos genes, CD33 y TREM2 , que están implicados en la función microglial. Pero, dice Tanzi, "hay dos docenas de otros genes que merecen atención. ¿Quién sabe si uno de estos nuevos genes que nadie está trabajando podría conducir a pistas de drogas? "

vías alternativas

Muchos expertos de Alzheimer hacen hincapié en la necesidad de desarrollar mejores intervenciones de bajo costo que no requieren la investigación de fármacos. En la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia, por ejemplo, psiquiatra geriátrico Henry Brodaty está probando si una herramienta de entrenamiento de Internet que se centra en la dieta, el ejercicio, el entrenamiento cognitivo y el estado de ánimo puede retrasar el desarrollo de la enfermedad. "Sabemos que dos tercios de la demencia en el mundo va a ser en los países en desarrollo", dice (ver "El acercamiento de la onda ' ). Intervenciones de estilo de vida, según él, podrían ser más ampliamente escalables que los medicamentos de alto costo.

Los investigadores también tienen que mirar más allá de la enfermedad de Alzheimer, a los muchos otros tipos de demencia. Las lesiones de los vasos que suministran sangre al cerebro causan una forma llamada demencia vascular. Los grupos de una proteína llamada α-sinucleína subyacen problemas cognitivos en personas con enfermedad de Parkinson y también lo que se llama cuerpos de Lewy. depósitos de tau son a menudo detrás de la pérdida de células nerviosas responsables de la demencia frontotemporal. Y hay muchos otros, igualmente devastador, los conductores de grave deterioro mental.

"No debemos hacer caso de estas otras enfermedades," dice Nick Fox, neurólogo de la Universidad College de Londres, especialmente teniendo en cuenta que muchos tipos de mecanismos biológicos que comparten la demencia. Hacer frente a una enfermedad podría ayudar a informar a las estrategias de tratamiento para otro.

Pero quizás el mayor obstáculo para el desarrollo de fármacos hoy es más logístico que científica, con los ensayos clínicos de demencia tomar años en completarse, mientras los investigadores se esfuerzan por reclutar un número suficiente de participantes en el estudio. "Necesitamos obtener respuestas más rápidamente", dice Marilyn Albert, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, Maryland.

Una solución consiste en registros de ensayos listo. Al inscribir a las personas que estén interesados ​​en tomar parte en un estudio antes de que realmente existe, los investigadores pueden iniciar una prueba tan pronto como droga llega para la prueba. "Tenemos que registrar la humanidad en la tarea de derrotar a esta enfermedad", dice Aisen.

El 1600-registro Persona COMPASS-ND está siendo financiado por el Consorcio Canadiense sobre la neurodegeneración en el envejecimiento. Miembro Serge Gauthier, neurólogo de la Universidad McGill de Montreal, dice que la búsqueda de participantes puede ser un reto. Pero añade que alrededor de un tercio de las personas que acuden a las clínicas de memoria, tales como su tienen lo que se conoce como deterioro cognitivo subjetiva - que podría olvidar los nombres o sufren de otros "momentos altos ', pero que no cumplen con la definición clínica de la demencia .

Son perfectos para los registros de ensayos listo, dice Gauthier: están en un riesgo elevado de la enfermedad, y que han demostrado su preocupación. Gauthier quiere encontrar a más gente como ellos. Encaja en el propio perfil, por lo que se unió al Registro de Salud del Cerebro, que cuenta con más de 40.000 participantes hasta el momento y es dirigido por investigadores de la Universidad de California, San Francisco. Toma las pruebas cognitivas regulares, y se le puede pedir a hacer más una vez potenciales herramientas de diagnóstico o terapias están listos para la prueba. "Es una cosa divertida de hacer", dice.

Voluntariamente o no, la gente tendrá que hacer frente a la demencia, ya que en tan sólo unas décadas, casi todo el mundo va a tener un amigo o un ser querido afectado por la enfermedad. Es una idea alarmante, y debe estimular la acción, dice Robert Egge, director de políticas públicas de la Asociación de Alzheimer en Chicago, Illinois.

"Sabemos dónde nos dirigimos", dice. "La pregunta es: ¿vamos a estar frente a él o no?"