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Hacia la medicina de precisión para la depresión: admitiendo la ignorancia y enfocándose en los fracasos

Hacia la medicina de precisión para la depresión: admitiendo la ignorancia y enfocándose en los fracasos

 

John Rush Duke-National University of Singapore, Singapore

Reconocí por primera vez lo que R. Perlis llama “práctica artesanal” cuando era estudiante de medicina en Liberia. Los curanderos –básicamente los proveedores de atención primaria y psiquiátrica local en esa época– con regularidad ponían en práctica el “lanzamiento de los huesos”. Huesos de pollo, a menudo en una bolsa pero a veces en las manos, eran agitados y lanzados al suelo, dando lugar a un patrón singular que servía de base para las recomendaciones que ofrecían a cada “paciente”. “Lanzar los huesos” era una práctica común y bien aceptada. Tanto así que era raro que llegaran los recién nacidos deshidratados al hospital sin estiércol derramado sobre sus fontanelas deprimidas, cortesía del “doctor”. Trata- miento personalizado, tal vez; medicina de precisión, no tanto.

Sin embargo, permítanme defender algunos aspectos importantes del tratamiento personalizado. Organizar los pasos del tratamiento con base en los principios y la lógica aceptable es adecuado. Evitar medicamentos que disminuyan los umbrales epilépticos en pacientes con riesgo, sobre todo cuando existen opciones más inocuas, es prudente. Supongo que tal vez un 7% a un 15% de los pacientes deprimidos debieran evitar determinados medicamentos por motivos médicos. En suma, reconozcamos que también estamos lanzando los huesos cuando seleccionamos entre los medicamentos antidepresivos para pacientes específicos, en tanto que evitamos determinados tratamientos en algunos pacientes por motivos de seguridad.

 

Para avanzar la precisión de la selección del tratamiento, estoy de acuerdo con Perlis en que debemos proporcionar aleccionamiento sistemático al paciente, volvernos diestros en la implementación del tratamiento basado en la medición (para mejorar la eficacia y tolerabilidad y para reducir las variaciones que interfieren en la detección de señales) y compartir nuestra información con respecto a cómo escoger entre los tratamientos. ¡Dejemos los huesos en la bolsa! Necesitamos desesperadamente más conocimientos sobre la forma de lograr nuestras tareas clínicas, incluida la selección del tratamiento. Sin embargo, parece que nos atrincheramos en nuestras creencias y rutinas y nuestras propias culturas administrativas, de reembolso y legales. Apostaré a que los “doctores” liberianos todavía pueden modificar sus prácticas con más facilidad que nosotros. Perlis resalta la cuestión de la adopción lenta con su experiencia en investigación de pruebas farmacogenéticas. Los profesionales clínicos se ven motivados casi enteramente por lo que repercute en los resultados para sus pacientes, pese a la evidencia de rentabilidad. Todavía hay una escasez de investigación que pueda modificar las mentes de profesionales clínicos y pacientes. La implementación y los cambios en la práctica se acelerarían si tuviésemos más investigación que se enfocara en interrogantes fundamentales para las decisiones del profesional clínico y paciente que den lugar a evidencia clara del beneficio en un número considerable de pacientes. Los problemas en la implementación se esclarecerían y se facilitaría tal implementación si se abordaran interrogantes específicas, por ejemplo: ¿cuán- do durante el curso de los pasos del tratamiento y con cuáles medicamentos son útiles las pruebas de farmacogenética? O ¿podemos identificar cuáles pacientes tienen depresión resistente al tratamiento desde el principio?

 

Supongamos que hemos ideado un tratamiento de gran calidad, congruente, basado en medición y que tenemos registros electrónicos de salud y un grupo de pacientes educados y colaboradores. HResultado de imagen de curanderosabiendo establecido de alguna manera esta situación para acometer de manera radical la medicina de precisión, la pregunta siguiente sería:

¿Señalan un camino preferido algunos de nuestros éxitos previos en hacer coincidir los tratamientos con los pacientes?

 

Un foco principal podría ser identificar con un alto grado de certeza cuáles pacientes tienen muchas probabilidades de no responder o tener éxito (es decir, ir tras los fracasos del tratamiento). La depresión no es un cáncer no controlado, con su evolución desfavorable, por lo general previsible y a menudo terminal. El éxito es una excepción en el cáncer sin tratamiento. Por consiguiente, en la investigación sobre el tratamiento del cáncer, un enfoque en el éxito es congruente. Aun después que comienza a fracasar un tratamiento antineoplásico satisfactorio, podemos aprender de estos fracasos. La depresión, por otra parte, es un síndrome heterogéneo que tiene una evolución muy variable, que es afectado por cambios en apoyo, tensiones, comorbilidad y sustancias, por señalar sólo algunas. Sumándose a estas dificultades está el hecho de que sólo una pequeña proporción de estos “éxitos” responderán específicamente a la medicación.

 

Al enfocarnos en personas deprimidas cuyos tratamientos han fracasado, podemos aprender cuáles características de nuestros pacientes o sus tratamientos están contribuyendo a sus fracasos. Un ejemplo de esto en otro campo de estudio sería la combinación de pacientes anémicos que no han respondido al hierro. Este grupo se enriquecería en pacientes con deficiencia de B12. Este subgrupo con deficiencia de vitamina B12 puede ser más fácil de detectar, sobre todo en muestras extensas de pacientes y con el empleo del aprendizaje automático.

 

Como otra ilustración del posible valor de un enfoque en los fracasos, considérese cómo surgió la depresión atípica de un reconocimiento de que algunos pacientes deprimidos, a menudo con manifestaciones atípicas, tenían una evolución deficiente con antidepresivos tricíclicos, pero mejoraban con inhibidores de la monoaminooxidasa.

 

El propio artículo de Perlis para definir los factores de riesgo para la depresión resistente a tratamiento  también ilustra cómo un enfoque en el fracaso puede ser productivo. Sus resultados indicaron que hay una proporción significativa de pacientes resistentes al tratamiento (tal vez 25%) que se pueden identificar específicamente con las medidas utilizadas. Uher et al.,  también acertaron con un enfoque en el fracaso, al descubrir que los pacientes deprimidos anhedónicos no responden bien a los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Los pacientes con alteraciones hedónicas que tienen depresión resistente al tratamiento, pueden tener un sistema dopaminérgico mesolímbico disfuncional. Fawcett et al recientemente descubrieron que dosis más altas de pramipexol complementario se asociaban a beneficios considerables en gran parte sostenidos para los pacientes con depresión resistente al tratamiento que tenían alteraciones graves en el interés y la actividad.

 

Por último, para avanzar la medicina de precisión, ¿necesitamos realmente esperar a cambiar ampliamente las prácticas psiquiátricas? Los cambios en la cultura han sido dirigidos por pocos; casi nunca por muchos. Los registros multicéntricos que reclutan sólo a los proveedores que están dispuestos a hacer cambios en la cúpula podrían generar un gran número de sujetos para cálculos que impliquen un gran número de variables. Sospecho que incluso la distribución aleatoria después del primer paso (aunque no esencial) sería factible en tales registros y bien podría acelerar el descubrimiento, siempre y cuando los profesionales clínicos posean la curiosidad y la humildad necesarias.

 

En conclusión, coincido en gran parte con las dificultades planteadas por R. Perlis para avanzar al espacio de la medicina de precisión. Estos problemas son todos solucionables, ya que dependen del hombre. Ciertamente un mejor aleccionamiento a los pacientes, la utilización generalizada de tratamiento basado en medición y una disposición a descartar esos huesos son pasos próximos esenciales para una coalición de la voluntad. Un enfoque en los fracasos puede ser un campo fértil para cultivar.

 

A.           John Rush Duke-National University of Singapore, Singapore

 

1.            Perlis RH. World Psychiatry 2016;15:228-35.2.    Preskorn SH. Outpatient management of depression: a guide for the primary-care practitioner. 2nd ed. Caddo: Professional Communications, 1999.

3.            Rush AJ. J Clin Psychiatry 2015;76:1366-72.

4.            Perlis RH. Biol Psychiatry 2013;74:7-14.

5.            Stern SL, Rush AJ, Mendels J. Am J Psy- chiatry 1980;137:545-52.

6.            Uher R, Perlis RH, Henigsberg N et al. Psychol Med 2012;42:967-80.

7.            Fawcett J, Rush AJ, Vukelich J et al. Am J Psychiatry 2016;173:107-11.

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