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Importante descubrimiento sobre la toxicidad cerebral de un metabolito del triptófano

Importante descubrimiento sobre la toxicidad cerebral de un metabolito del triptófano

Investigadores de la Universidad de Maryland han identificado en ratones que el ajuste de los niveles de un compuesto conocido como ácido cinurénico puede servir como interruptor para disminuir los efectos de un comportamiento similar a la esquizofrenia en humanos, según detallan en un trabajo publicado en la revista ‘Biological Psychiatry’.

En los últimos años, los científicos han identificado el potencial del ácido cinurénico en enfermedades como la esquizofrenia, ya que los pacientes tienen niveles más elevados en el cerebro. Además, un metabolito del aminoácido triptófano conocido como KYNA disminuye el glutamato y, según han visto, sus niveles también son más bajos en estos pacientes.

Los científicos han teorizado que esta reducción en la actividad del glutamato y, por lo tanto, los niveles más altos de KYNA observados en los pacientes, podrían estar relacionados con una serie de síntomas observados en la esquizofrenia, especialmente los problemas cognitivos.

El estudio ha sido liderado por el profesor Robert Schwarcz, que en 1988 fue el primero en identificar la presencia del KYNA en el cerebro y que ha estudiado su papel en la esquizofrenia y otras enfermedades neuropsiquiátricas.

Schwarcz y su equipo estudiaron ratones que tenían déficit de kynurenina 3-monooxygenasa (KMO), una enzima que es crucial para determinar los niveles de KYNA en el cerebro, de modo que a menor presencia mayores niveles de este metabolito. Curiosamente, los pacientes con esquizofrenia tienen niveles cerebrales inferiores a los normales de KMO, que pueden estar relacionados con niveles más bajos de glutamato.

Los ratones con niveles más bajos de KMO mostraron alteraciones en la memoria contextual y pasaron menos tiempo que un grupo de control que interactuaba con un ratón desconocido en un entorno social. Los ratones de bajo KMO también mostraron mayor ansiedad-como el comportamiento cuando se pone en un laberinto y otros entornos desafiantes. Y dado que estos comportamientos son similares a los rasgos de comportamiento en los seres humanos con esquizofrenia, esto sugiere que KMO y KYNA pueden desempeñar un papel clave en la enfermedad.

El nuevo descubrimiento también tiene implicaciones clínicas ya que, por sí solo, el aumento de glutamato a gran escala tiene efectos secundarios graves, incluyendo convulsiones y muerte de las células nerviosas.

 

Enlace: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.12.011

 

Background

Kynurenine 3-monooxygenase converts kynurenine to 3-hydroxykynurenine, and its inhibition shunts the kynurenine pathway—which is implicated as dysfunctional in various psychiatric disorders—toward enhanced synthesis of kynurenic acid, an antagonist of both α7 nicotinic acetylcholine and N-methyl-D-aspartate receptors. Possibly as a result of reduced kynurenine 3-monooxygenase activity, elevated central nervous system levels of kynurenic acid have been found in patients with psychotic disorders, including schizophrenia.

Methods

In the present study, we investigated adaptive—and possibly regulatory—changes in mice with a targeted deletion of Kmo (Kmo–/–) and characterized the kynurenine 3-monooxygenase–deficient mice using six behavioral assays relevant for the study of schizophrenia.

Results

Genome-wide differential gene expression analyses in the cerebral cortex and cerebellum of these mice identified a network of schizophrenia- and psychosis-related genes, with more pronounced alterations in cerebellar tissue. Kynurenic acid levels were also increased in these brain regions in Kmo–/– mice, with significantly higher levels in the cerebellum than in the cerebrum. Kmo–/– mice exhibited impairments in contextual memory and spent less time than did controls interacting with an unfamiliar mouse in a social interaction paradigm. The mutant animals displayed increased anxiety-like behavior in the elevated plus maze and in a light/dark box. After a D-amphetamine challenge (5 mg/kg, intraperitoneal), Kmo–/– mice showed potentiated horizontal activity in the open field paradigm.

Conclusions

Taken together, these results demonstrate that the elimination of Kmo in mice is associated with multiple gene and functional alterations that appear to duplicate aspects of the psychopathology of several neuropsychiatric disorders.

 

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